文献类型：期刊文章

作　　者：聂月琪[1] 姜苗[1] 吴慧艳[1] 丁昌镐[1] 任威[1] 常君怡[2] 陈轲[1] 杜绍龙[2] 张鹏[1] 刘中华[1]

NIE Yue-Qi;JIANG Miao;WU Hui-Yan;DING Chang-Hao;REN Wei;CHANG Jun-Yi;CHEN Ke;DU Shao-Long;ZHANG Peng;LIU Zhong-Hua(The National and Local Joint Engineering Laboratory of Animal Peptide Drug Development,College of Life Sciences,Hunan Normal University,Changsha 410081,China;Department of Chemical Engineering,College of Chemistry and Chemical Engineering,Hunan Normal University,Changsha 410081,China)

机构地区：[1]湖南师范大学生命科学学院动物多肽药物创制国家地方联合工程实验室,长沙410081 [2]湖南师范大学化学化工学院化工系,长沙410081

出　　处：《中国生物化学与分子生物学报》

基　　金：国家自然科学基金(No.32571461、32201044);湖南师范大学本科生创新创业计划项目(No.2024024)资助。

年　　份：2025

卷　　号：41

期　　号：10

起止页码：1380-1391

语　　种：中文

收录情况：BDHX、BDHX2023、核心刊

摘　　要：肺癌对世界公共卫生安全造成严重威胁,化疗作为其治疗的主要策略面临着毒性大且易产生耐药性等挑战。抗癌肽(anticancer peptides)因广谱抗癌活性、作用迅速而不易产生耐药性等优势,具有开发成新型抗癌药物的前景。但其也面临着活性较弱、毒副作用较强等不足。肿瘤弱酸性微环境(pH 6.5~6.8)为高效低毒的抗癌肽设计提供了良好的思路。前期以狼蛛毒素Lycosin-I为模板设计了酸敏感抗菌肽pHly-1,本研究发现,pHly-1也具有酸敏感抗癌活性。进一步对pHly-1展开丙氨酸扫描分析,获得了一个酸敏感性更优的突变体pHTP-2,其在pH 6.6下对A549细胞作用的IC_(50)为15.68μmol/L,而在pH 7.4下的IC_(50)则大于100μmol/L。在pH 6.6下,pHTP-2可作用多种肺癌细胞系,并可以快速裂解方式诱导A549细胞死亡。在pH 7.4下,500μmol/L的pHTP-2对红细胞(溶血率约为38%)和原代心肌细胞毒性(抑制率为49.7%,p<0.05)较弱。分析其电荷、水合粒径、形貌和二级结构表明,pHTP-2在pH 6.6下序列中的His残基发生质子化,正电荷增加(p<0.01),水合粒径减少(p<0.05),形成α-螺旋结构诱导A549细胞发生膜裂解;在pH 7.4下His残基则发生去质子化,正电荷减少,形成β-折叠结构而自聚集,限制了其对A549细胞膜的作用,表现出弱活性。综上,pHTP-2能响应肿瘤弱酸性微环境发挥选择性细胞毒活性,有效克服抗癌肽低效高毒的不足,是一个优质的抗癌药物先导分子。

关 键 词：抗癌肽  肿瘤弱酸性微环境  氨基酸替换  物化性质

分 类 号：Q5]