文献类型：期刊文章

作　　者：刘一卜[1,2] 汤磊[2] 范菊娣[2]

LIU Yibu;TANG Lei;FAN Judi(School of Pharmacy,Guizhou Medical University,Guiyang 550004,China)

机构地区：[1]贵州医科大学药学院药物化学教研室,贵阳550004 [2]贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心

出　　处：《山东医药》

基　　金：国家自然科学基金(82060632);中央引导地方科技发展基金(黔科中引地[2022]4017);贵州省卫生健康委科学技术基金项目(gzwkj2022-469)。

年　　份：2024

卷　　号：64

期　　号：3

起止页码：44-50

语　　种：中文

收录情况：CAB、CAS、JST、RCCSE、UPD、ZGKJHX、普通刊

摘　　要：目的 基于增强采样构建的隐式马尔可夫状态模型,分析胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)激动剂PF-06882961激活GLP-1R的机制。方法 从PDB数据库中下载GLP-1R晶体结构(PDBID:6X1A),基于该晶体结构构建PF06882961与GLP-1R结合的高斯加速动力学(GaMD)体系,模拟PF06882961与GLP-1R结合的动力学轨迹。使用工具包Pyemma读取PF06882961与GLP-1R结合的GaMD动力学轨迹,构建马尔可夫模型。然后分别从一级结构[关键氨基酸残基间的αC间距(Glu247-His180;Glu364-Arg190)]和二级结构[关键α螺旋间扭转角(Val365-Pro358-Ala350;Arg380-Phe390-Met397)]两个层面对构建的马尔可夫模型中PF-06882961与GLP-1R复合物若干构象进行聚类分析,得出5个结构具有差异的PF-06882961与GLP-1R复合物宏观态构象(S1、2、3、4、5),将其可视化后分析各个宏观态构象之间的结构差异,以明确PF-06882961激活GLP-1R的结构基础。结果 从二级结构层面进行聚类分析时,PF06882961与GLP-1R结合后,GLP-1R细胞外结构域部分与跨膜结构域间距离减小,GLP-1R下游的G蛋白发生了重要构象转变。从一级结构及二级结构层面进行聚类分析时,PF-06882961结合GLP-1R后,GLP-1R的跨膜结构域内关键氨基酸残基重排出新的极性网络(Glu364-Tyr241-His180-Glu247),细胞外结构域内由Phe385-Tyr203-Tyr148组成π-π堆叠网络。结论 PF-06882961与GLP-1R结合后,通过由Phe385-Tyr203-Tyr148组成的π-π堆叠网络、由Glu364-Tyr241-His180-Glu247重排而成的新极性网络分别稳定GLP-1R的细胞外结构域及跨膜结构域,从而激活GLP-1R。

关 键 词：胰高血糖素样肽1受体激动剂  PF-06882961  胰高血糖素样肽1受体  马尔可夫状态模型  高斯加速动力学  分子动力学模拟  

分 类 号：R914.2]