文献类型：期刊文章

作　　者：武婷婷[1] 张宇[1] 杜瑶[1] 陈瑞[2] 王丽丽[3] 彭鸿曼[4] 汤磊[2] 王颖[1] 张吉泉[1,2]

WU Tingting;ZHANG Yu;DU Yao;CHEN Rui;WANG Lili;PENG Hongman;TANG Lei;WANG Ying;ZHANG Jiquan(College of Pharmacy,Guizhou Medical University,Guiyang 550025,China;Guizhou Provincial Engineering Technology Research Center for Chemical Drug R&D,Guizhou Medical University,Guiyang 550025,China;School of Medicine and Health Management,Guizhou Medical University,Guiyang 550025,China;Dept.of Clinical Teaching,Guiyang Maternal and Child Health Hospital,Guiyang 550003,China)

机构地区：[1]贵州医科大学药学院,贵阳550025 [2]贵州医科大学贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心,贵阳550025 [3]贵州医科大学医药卫生管理学院,贵阳550025 [4]贵阳市妇幼保健院临床教学科,贵阳550003

出　　处：《中国药房》

基　　金：国家自然科学基金资助项目(No.81703356);贵州省科技计划项目(No.黔科合〔2016〕支撑2819,No.黔科合基础〔2020〕1Z073);贵州省卫生健康委科学技术基金项目(No.gzwjkj2019-1-178);贵州省大学生创新创业训练计划项目(No.2018520343,No.2018520355,No.20195200137,No.20195200128);贵阳市科技计划项目(No.筑科合同〔2017〕30-28号)。

年　　份：2020

卷　　号：31

期　　号：12

起止页码：1452-1458

语　　种：中文

收录情况：AJ、BDHX、BDHX2017、CAS、IC、JST、PROQUEST、RCCSE、WOS、ZGKJHX、核心刊

摘　　要：目的:考察抗肿瘤候选药物Gedatolisib在体外血浆和人工胃/肠液中的稳定性,并分析其在体外血浆中可能的降解产物。方法:采用高效液相色谱法,以吲哚美辛为内标,分别检测Gedatolisib在SD大鼠(雄性)血浆中孵育0、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0 h和在空白人工胃液(pH 1.3,不含酶)、空白人工肠液(pH 6.8,不含酶)、人工胃液(pH 1.3,含胃蛋白酶)、人工肠液(pH 6.8,含胰蛋白酶)中孵育0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0 h的含量变化,计算其剩余百分比;利用超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-QTOF/MS)技术分析空白血浆和血浆孵育样品的总离子流图,比较差异峰并通过MS图推测降解产物。结果:Gedatolisib在大鼠血浆中孵育2.0 h时的剩余百分比约为63%,继续孵育无明显变化;在空白人工肠液中孵育不同时间的剩余百分比均在(99.18±2.15)%^(103.20±3.41)%范围内;在人工肠液中孵育2.0 h的剩余百分比降至(88.76±1.53)%,在空白人工胃液中孵育2.0 h的剩余百分比降至(85.63±1.55)%,继续孵育均无明显变化;在人工胃液中孵育的剩余百分比从0 h的(94.94±3.52)%降至6.0 h的(16.19±1.17)%。UPLC-Q-TOF/MS的总离子流图显示,血浆孵育样品与空白血浆的差异峰出现在正离子模式扫描下的6.42 min处,该峰扫描通道可见m/z 616.3351、632.3277、630.3170、602.2786[M+H]+的分子离子峰,推测Gedatolisib在大鼠血浆中可能生成1-(4-(3-(4,6-双吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰基)-N,N-二甲基哌啶-4-氧化胺、1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4-吗啉-6-(3-氧代吗啉)-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲和1-(4-(3-(4-(4,6-双吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲基)苯甲酰基)-N-甲基哌啶等3个降解产物。结论:Gedatolisib在大鼠血浆中不稳定,可能发生末端氮原子氧化、吗啉环氧化和末端氮脱甲基化等反应;在人工肠液和空白人工胃/肠液中稳定性良好,在胃蛋白酶存在下发生明显降解。

关 键 词：抗肿瘤候选药物  Gedatolisib  体外血浆  人工胃液 人工肠液 稳定性  降解产物

分 类 号：R969.1] R979.1[药学类]