文献类型：期刊文章

作　　者：吴莺[1,2] 吴丽贤[1] 许建华[1]

机构地区：[1]福建医科大学药学院福建省天然药物药理学重点实验室,福建福州350122 [2]福建医科大学药学院天然药物学系,福建福州350122

出　　处：《中国药理学通报》

基　　金：福建省教育厅中青年教师资助项目(No JA13150)

年　　份：2016

卷　　号：32

期　　号：7

起止页码：1004-1011

语　　种：中文

收录情况：BDHX、BDHX2014、BIOSISPREVIEWS、CAS、CSCD、CSCD2015_2016、EMBASE、IC、JST、RCCSE、SCOPUS、WOS、ZGKJHX、核心刊

摘　　要：目的研究姜黄素衍生物C085对K562/G01细胞及野生型和伊马替尼耐药型Bcr-Abl激酶的作用,以期能找到一种对IM耐药点突变激酶有效的酪氨酸激酶抑制剂。方法分别采用MTT法及流式细胞仪检测及观察C085对细胞增殖及凋亡的影响;应用Kinase-Glo~激酶发光检测试剂盒检测C085对4种Abl激酶(WT、T135I、Y253F、Q252H)活性的影响;蛋白免疫印迹检测C085对Bcr-Abl和下游信号转导通路蛋白的磷酸化水平及其他凋亡相关蛋白表达的影响;JC-1荧光染色法检测C085对细胞线粒体膜电位的影响;集落形成法观察C085对CML病人骨髓CD34+细胞增殖的影响。结果 C085低浓度下即可抑制K562/G01的增殖,且可非ATP竞争性地抑制野生型及IM耐药点突变Abl激酶的活性;C085可抑制Bcr-Abl的自磷酸化,下调下游信号转通路蛋白的磷酸化水平和凋亡相关蛋白的表达,作用强于IM,具有明显的量效关系;C085通过直接作用于线粒体的PT孔使其开放,激活凋亡相关蛋白,诱导细胞凋亡,促凋亡作用强于IM;镜下观察及集落数量统计发现,C085可对已经产生IM耐药的CD34^+祖/干细胞集落有明显的抑制作用。结论C085可抑制K562/G01细胞的生长可能与其抑制Bcr-Abl蛋白激酶活性,下调相关信号通路;直接作用于线粒体的PT孔使其开放,激活凋亡相关蛋白,诱导细胞凋亡有关。C085对IM敏感及耐药的白血病细胞均有杀伤作用,有望克服IM的耐药而成为新的TKI。

关 键 词：姜黄素衍生物 C085  CML 伊马替尼耐药 BCR-ABL 突变

分 类 号：R282.71[中药学类] R329.24[中医学类]