文献类型：会议

作　　者：钱珊

作者单位：西华大学食品与生物工程学院制药工程系

会议文献：2016第十四届国际新药发明科技年会——2016首届国际现代中医药大会、2016第三届国际高科技针灸与中西医结合大会、2016第九届国际癌症免疫治疗研讨会、2016第十届国际再生医学与干细胞大会、2016第六届世界微生物大会会刊

会议名称：2016第十四届国际新药发明科技年会——2016首届国际现代中医药大会、2016第三届国际高科技针灸与中西医结合大会、2016第九届国际癌症免疫治疗研讨会、2016第十届国际再生医学与干细胞大会、2016第六届世界微生物大会

会议日期：20161116

会议地点：中国江苏南京

主办单位：国家外国专家局国外人才信息研究中心（Information Research Center of International Talent, China State Administration of Foreign Experts Affairs, SAFEA）;江苏省药学会（Jiangsu Pharmaceutical Association）

出版日期：20161100

语　　种：中文

摘　　要：糖尿病是一种进展性代谢性疾病,在目前医学水平无法根治的情况下,糖尿病患者需终生使用抗糖尿病调节药物。随着对糖尿病发病机制的深入研究,糖尿病药物研究也从对传统机制过渡到对新作用靶点和新作用机制的研究。遗憾的是,尽管大量研究已经表明胰岛素抵抗是T2M的主要病理机制,但是目前临床使用的胰岛素增敏剂仅仅只有双胍类和噻唑烷二酮类。因此,新型胰岛素增敏剂是2型糖尿病治疗药物的研发重点。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B是胰岛素信号中的关键负调控因子。PTP1B抑制剂通过抑制PTP1B的活性,增加胰岛素刺激的受体IR的酪氨酸磷酸化,进而增加受体底物IRS磷酸化,通过PI3K和Akt通路,使细胞对胰岛素增敏,在GLUT4的转运下完成对葡萄糖的摄取。PTP1B抑制剂目前进入临床研究的只有三个。PTP1B抑制剂的开发一直受困于两点。一方面,高极性的A-site决定了竞争性抑制剂大都是高度负电荷的磷酸类似物,难以透过细胞膜而起效;另一方面,PTP各亚型的催化活性位点具有高度同源性,比如PTP1B与TCPTP的活性位点同源性高达94%。那么PTP1B抑制剂若不能实现对亚型的高选择性,就很难避免副作用的产生。萜类化合物是天然产物结构修饰一直以来的研究热点。本课题对齐墩果酸的A环,C环和17位取代进行结构修饰,获得了有显著的PTP1B抑制活性的先导化合物C10A,IC为3.12uM,相比于齐墩果酸活性提高了近10倍。接下来,鉴于五环三萜类天然产物存在许多成药弊端,针对C10a结构中的萜类骨架部分、1inker部分和酸性侧链部分分别进行合理优化和简化。在PTP1B酶的抑制活性实验中,优化得到的小分子化合物T的活性明显优于先导物C10A。在HepG2细胞实验中,化合物T通过抑制PTP1B的活性,增加胰岛素介导的IRβ的酪氨酸磷酸化水平,从而增加受体对胰岛素的敏感性,而且这种增敏作用存在剂�

关 键 词：PTP1B 抑制活性 酪氨酸磷酸化 胰岛素增敏剂 化合物  新型抑制剂 活性研究

分 类 号：R914] R96[药学类]