文献类型：专利

专利类型：发明专利

是否失效：否

是否授权：否

申 请 号：CN201811007773.7

申 请 日：20180831

发 明 人：张祝兰 王德森 连云阳 严凌斌 杨煌建 邱观荣 张引 黄洪祥

申 请 人：福建省微生物研究所 福建科瑞药业有限公司

申请人地址：350000 福建省福州市仓山区进步路25号

公 开 日：20210720

公 开 号：CN108929335B

代 理 人：林云娇

代理机构：35212 福州市鼓楼区京华专利事务所(普通合伙)

语　　种：中文

摘　　要：本发明提供一种他克莫司粗晶的制备方法，将他克莫司发酵液酸化，树脂吸附；过滤除去上清液，接着用水冲洗去除菌丝体后得到富含他克莫司的树脂；然后用丙酮搅拌浸泡，得到他克莫司浸泡液，减压浓缩成浓缩物；加入有机溶剂搅拌，除去固体，再将所得溶液静置除去水层以获得有机溶液；加入饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤，并除去水层，得到有机相，用纯化水洗涤到中性，然后分层以获得有机溶液层，最后将有机溶液减压浓缩，得到黑褐色油状物；加入极性溶剂搅拌溶解，再加入非极性溶剂，结晶后过滤得到他克莫司晶体；减压干燥，得到他克莫司粗品。本发明方法具有生产成本低廉、工艺简单、操作方便，适合于工业化生产等优点。

主 权 项：1.一种他克莫司粗晶的制备方法，其特征在于：将筑波链霉菌发酵产生的他克莫司发酵液采用如下步骤进行操作： (1)富集洗涤：将他克莫司发酵液pH值调至3.0～4.0进行酸化，树脂吸附；过滤除去上清液，接着用水冲洗菌丝体和树脂，去除菌丝体后得到富含他克莫司的树脂；所述树脂是指以苯乙烯-二乙烯基苯共聚体为骨架的非极性大孔树脂，树脂颗粒大小为60～120目，树脂用量为发酵液的1.0～3.5 g/100mL (W/V)；所述非极性大孔树脂为HP20、HB16、D101中的一种；(2)浸泡浓缩：将步骤(1)处理所得的富含他克莫司的树脂用丙酮搅拌浸泡，得到他克莫司浸泡液，减压浓缩成浓缩物；(3)萃取：加入有机溶剂至步骤(2)处理所得的浓缩物中,并搅拌，然后过滤或离心除去固体，再将所得溶液静置以使溶液分为水、有机溶液两层，并除去水层以获得有机溶液；(4)洗涤浓缩：加入饱和碳酸氢钠溶液至经过步骤(3)处理所得有机溶液中，所述饱和碳酸氢钠溶液与有机溶液体积比为0.1～1:1，对有机溶液进行洗涤，并除去水层，得到有机相，继续用纯化水洗涤到水层中性为止，然后分层以获得有机溶液层，最后将有机溶液减压浓缩，得到黑褐色油状物；(5)结晶：加入极性溶剂至经过步骤(4)处理所得的油状物中搅拌溶解，获得他克莫司溶液,其中, 极性溶剂与所述油状物的体积比为0.1～0.5:1，接着加入非极性溶剂，其中，非极性溶剂与油状物的体积比为5～15:1，并在室温下放置20～30h，结晶后过滤除去液体，得到他克莫司晶体；(6)干燥：将获得的他克莫司晶体置于40～50℃减压干燥，得到的产品与他克莫司标准品进行比照，确定为他克莫司粗品；步骤（3）中所述有机溶剂为丁醇，有机溶剂与步骤(2)所述的浸泡液体积比0.05～0.5：1；步骤（5）中所述极性溶剂为丁醇，所述�

关 键 词：他克莫司 有机溶液  过滤  饱和碳酸氢钠溶液  纯化水洗涤  发酵液酸化  非极性溶剂  极性溶剂  搅拌溶解  树脂吸附 用水冲洗  有机溶剂  黑褐色  浸泡液  菌丝体  浓缩物  上清液  油状物 有机相  树脂  丙酮  粗晶 粗品  分层  富含  去除  制备  生产成本  洗涤  浸泡  

IPC专利分类号：C07D498/18(20060101)