文献类型：会议

作　　者：王帅 韩晓红 刘满娇 马丽 吕贯廷 曾长青 石远凯

作者单位：中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室

会议文献：第八届中国肿瘤内科大会、第三届中国肿瘤医师大会暨中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2014年学术年会论文集

会议名称：第八届中国肿瘤内科大会、第三届中国肿瘤医师大会暨中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2014年学术年会

会议日期：20140702

会议地点：北京

主办单位：中国抗癌协会,中国医师协会

出版日期：20140702

语　　种：中文

摘　　要：目的：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),在临床应用中显示出较好的疗效.然而不幸的是,即使是初始治疗有效的患者最终都不可避免的发生获得性耐药,极大的限制了EGFR-TKI的广泛应用,进一步探索NSCLC患者EGFR-TKI耐药机制具有重要的临床意义.本研究拟通过人工诱导构建吉非替尼耐药的NSCLC细胞株,利用转录组测序和单核苷酸多态(SNP)芯片技术,筛选出一些新的可能的耐药相关因素. 方法：利用低浓度的吉非替尼持续作用于非小细胞肺癌细胞系H1605,经10个月浓度递增的药物作用后,细胞能够耐受的吉非替尼药物浓度从0.02μM增加到20μM,成功构建吉非替尼耐药的NSCLC细胞系H1650GR,H1650GR对吉非替尼的IC50大于30μM,没有明显的形态改变;进一步利用转录组测序和SNP芯片技术对比分析,筛选出一些新的可能的EGFR-TKI耐药相关基因变异. 结果：通过比较吉非替尼敏感细胞H1650和耐药细胞H1650GR的基因表达谱,筛选得到多个差异表达的基因,包括40种在多种信号通路中表达上调的激酶,以及在MAPK和PI3K/AKT信号通路分别发现28个和41差异表达的基因.另外,在H1650GR细胞中,还发现4个拷贝数扩增区域和1个拷贝数缺失区域.值得注意的是,在H1650GR细胞10p15.3-10p11.21的拷贝数扩增区域,在129个基因中有94个基因显著高表达,在3q13.1-3q19拷贝数扩增区域,只有13％(47/357)的基因表达上调.其中,MAPK4和MYLK基因在H1650GR细胞中过表达,可能与吉非替尼耐药相关. 结论：研究结果表明,多方面的基因组和表观基因组学的改变可能导致EGFR-TKI靶向药物的耐药.进一步从已筛选得到的耐药相关分子和信号通路着手,深入研究靶向药物的耐药机制,将有助于克服耐药和指导临床合理用药.

关 键 词：非小细胞肺癌 表皮生长因子受体 酪氨酸激酶抑制剂 耐药细胞 基因变异 药理作用  

分 类 号：R73[临床医学类]